Первого ноября 1900 года в Палермо,  главном городе итальянского региона Сицилия, был создан первый футбольный клуб, который  играл в  разнообразных региональных соревнованиях и 3 раза (в  1910, 1912, 1913 гг.) завоевывал Кубок Вызова Липтона. Но из-за финансовых проблем  в 1927 году клуб был распущен, однако, через год был заново сформирован, после чего футбольная  команда приняла участие в Серии С, и продолжила играть уже в Серии А.
В 1961 году для клуба лучшим результатом явилось лишь 8 место. А сезон 1972/73 в серии А для «Палермо» оказался последним вплоть  до 2004 года. Зато клуб преуспел в серии В 1974 и 1979 годах, дойдя до финала кубка Италии,  проигравший тогда  «Болонье» и «Ювентусу». К сожалению, удача не сопутствовала, и клуб в 1986 был снова  распущен, но лишь  для того  чтобы опять восстановиться в следующем году и начать участвовать в серии С2.
В 2002 году президентом клуба был выбран Маурицио Дцампарини, а уже в  2004 году команда, возглавляемая Франческо Гуодолина, добилась внушительных результатов , выйдя в первый раз за 30 лет в Серию А. Особенно запоминающий был первый сезон , когда «Палермо» занял шестое место, и  лучшим бомбардиром был признан нападающий Лука Тони.

В дальнейшем клуб не останавливался на достигнутом и в 2005-2006 гг. уже добрался до 1/8 финала Кубка УЕФА  и до полуфинала Кубка Италии. В 2006 году летом отличились Фабио Гроссо, Кристиан Дзаккардо и Андреа Барцальи «Палермо», ставшие чемпионами мира, играя в сборной Италии. Следует также отметить, что лучшим результатом в сезоне  2006/7 стало 5 место,  которое было достигнуто и в 2009/2010.